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祝贺!“氧感知通路”获2019年诺贝尔生理学或医学奖


 

2019-10-7 18:09:37

 今日,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单,William G。 Kaelin教授、Peter J。 Ratcliffe教授、以及Gregg L。 Semenza教授摘得殊荣。诺贝尔奖的评语指出,这三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生存而言,至关重要的氧气感知通路。

▲William G。 Kaelin教授(左)、Peter J。 Ratcliffe教授(中)、以及Gregg L。 Semenza教授(右)(图片来源:参考资料[1])  ▲William G。 Kaelin教授(左)、Peter J。 Ratcliffe教授(中)、以及Gregg L。 Semenza教授(右)(图片来源:参考资料[1])

  找到调控基因

  众所周知,包括人类在内,绝大多数的动物离不开氧气。但我们对于氧气的需求,却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气,我们会窒息而死;氧气过多,我们又会中毒。为此,生物也演化出了诸多精妙的机制,来控制氧气的平衡。譬如对于深埋于组织深处的细胞来说,红细胞能为它们送上氧气。而一旦氧气含量过低,机体就会促进红细胞的生成,保持氧气的浓度在合理的范围内。

  在上世纪90年代,Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解这一现象背后的机制。他们发现,一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近,那么在低氧的环境下,这些基因也能被诱导激活。也就是说,这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明,一旦这段序列出现突变,生物体就对低氧环境无所适从。

  后续研究发现,这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质,而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。在缺氧的环境下,HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是,这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明,缺氧引起的红细胞生成,背后有着更为复杂的原因。而在人们后续阐明的调控通路中,HIF-1扮演了核心的地位,调控了包括VEGF(能促进血管生成)的诸多关键基因。

  降解HIF-1蛋白

  作为一种关键的调控蛋白,在缺氧环境下,HIF-1会启动基因表达。而在富氧环境中,这一蛋白又会被降解。这背后有着怎样的机制呢?谁也没有想到,答案竟然藏在一个看似完全无关的方向上。

  让我们把话题转向William G。 Kaelin教授。当时,这名科学家正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征(VHL disease)的癌症综合征。他发现在典型的VHL肿瘤里,经常会有异常形成的新生血管。此外,他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到,缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。

  1996年,对于患者细胞的分析表明,一些原本应当在富氧环境下消失的基因,却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白,则能逆转这一现象。进一步的研究表明,VHL蛋白的特殊能力,来源于与之结合的一些特定蛋白,这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下,不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记,并被送往蛋白酶体中降解。

▲泛素化降解通路(图片来源:Rogerdodd [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)], via Wikimedia Commons)  ▲泛素化降解通路(图片来源:Rogerdodd [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)], via Wikimedia Commons)

  有趣的是,人们马上发现在富氧环境下,HIF-1的组成部分HIF-1α,正是通过这一途径被降解。1999年,Ratcliffe教授团队又发现,HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明,VHL与HIF-1α会直接结合。再后来,诸多研究人员逐渐还原了整个过程——原来在富氧的环境下,VHL会结合HIF-1α,并指导后者的泛素化降解。

  精妙的调控

  为啥HIF-1α只会在富氧环境下被降解呢?研究人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的分析,并发现倘若移除一个脯氨酸,就会抑制其泛素化。这正是HIF-1α的调控关键!在富氧环境下,氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合,形成羟基。而这一步反应需要脯氨酰羟化酶的参与。

  由于这步反应需要氧原子的参与,我们很容易理解,为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。

 ▲生物体感知氧气的通路示意图(图片来源:参考资料[2],Credit:Cassio Lynm)▲生物体感知氧气的通路示意图(图片来源:参考资料[2],Credit:Cassio Lynm)
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