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2019诺贝尔生理学或医学奖揭晓:"细胞氧气感知"获奖


 

2019-10-7 18:08:14

  新浪科技讯 北京时间10月7日消息,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:美国科学家William G. Kaelin, Jr.,英国科学家 Sir Peter J. Ratcliffe,美国科学家Gregg. L. Semenza获奖,获奖理由:发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。

  动物需要氧气才能把食物转化为有用的能量。几个世纪以来,人们已经对氧的重要性有所了解,但细胞如何适应氧水平的变化一直是未知的。威廉·凯林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞门扎发现了细胞如何感知和适应氧供应的变化。他们发现了细胞在应对不同水平的氧气时,调节基因活动的分子机制。

  这一重大发现揭示了生命中最重要的适应性机制之一,为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也有望为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平道路。

  获奖人简介:

  威廉·凯伦(William G. Kaelin),1957年出生于美国纽约,之后于杜克大学获得硕士学位。他在约翰·霍普金斯大学以及波士顿的丹娜法伯癌症研究院接受了内科与肿瘤学方面的专业训练。他在丹娜法伯癌症研究院建立了自己的独立实验室并于2002年作为全职教授加盟哈佛医学院,并从1998年开始担任霍华德·休斯医学研究所研究员。

  彼得·拉特克里菲爵士(Sir Peter J. Ratcliffe),1954年出生于英国兰开夏郡,此后他进入英国剑桥大学冈维尔与凯斯学院攻读医学,并在牛津大学接受肾脏学方面的专业训练。他在牛津大学拥有自己的独立研究团队,并在1996年成为全职教授。他目前担任伦敦弗朗西斯·克里克研究所临床研究部主管,牛津大学目标发现研究所主管,同时也是路德维格癌症研究所成员。

  格雷格·萨曼萨(Gregg L. Semenza),1956年生于纽约,在哈佛大学获得生物学学士学位,随后在宾夕法尼亚大学医学院获得了硕士与博士学位,并受训成为一名儿科专家。他在约翰·霍普金斯大学接受博士后训练,并在那里建立起一个独立研究组。1999年,他成为约翰·霍普金斯大学全职教授,并从2003年开始担任该校细胞工程研究所血管研究项目主管。

  VHL:意想不到的合作伙伴

  当氧含量很高时,细胞的HIF-1α含量急剧下降。然而,当氧含量很低时,HIF-1α的数量增加,使其可以结合基因位点,从而调节促红细胞生成素(EPO)基因以及其他基因与HIF结合 DNA片段。一些研究表明,HIF-1α通常会迅速降解,但缺氧会对其起到保护作用。在正常氧含量下,称为蛋白酶体的细胞器会降低HIF-1α的含量。在这种情况下,一个名为泛素(ubiquitin)的多肽会添加到HIF-1α蛋白质中。泛素是蛋白酶体降解蛋白的标记,它是如何在依赖氧的条件下结合HIF-1α的,仍然是该领域的核心问题之一。

  答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因调控的同时,癌症研究者William Kaelin Jr.正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL综合征)。这种疾病会导致遗传性VHL基因突变的家庭中某些癌症的风险显著增加。

  Kaelin证明,VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质,并发现缺乏VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。但是,当VHL基因被重新引入癌细胞时,氧含量又恢复了正常水平。这是一条重要的线索,表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。

  几个团队的更多研究表明,VHL是以泛素标记蛋白质的复合体的一部分,标记它们在蛋白酶体中的降解。Ratcliffe和他的研究小组取得了一个重要发现,证实VHL可以与HIF-1α相互作用,并且是后者在正常氧气水平下降解所必需的。该发现为HIF-1α与VHL之间存在联系下了定论。

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